經典化療藥物TDM該何去何從 ？——紫杉醇的治療藥物監測研究進展
發布日期 ：
2024-08-13
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紫杉醇作用機製與臨床應用
經典化療藥物TDM該何去何從 ？——紫杉醇的治療藥物監測研究進展

紫杉醇是紫杉烷環的二萜類化合物 ，可特異性結合於微管蛋白的β單位 ，通過促進微管蛋白裝配成微管和抑製微管的解聚來引發染色體畸變 ，從而導致腫瘤細胞死亡 。紫杉醇還可抑製細胞遷移 ，中斷有絲分裂 ，進而抑製腫瘤細胞的生成 。近些年關於紫杉醇作用機製的研究不斷深入 ，Wang J等[1] 觀察到紫杉醇可誘導非內皮細胞有絲分裂停止 ，同時抑製腫瘤血管內皮細胞的增殖和遷移 ，具有較強的抗血管生成作用 。此外 ，紫杉醇還具有一定免疫活性 ，可參加調節機體免疫功能 。總之 ，越來越多的研究證明紫杉醇可通過多種途徑發揮其抗腫瘤作用 。

紫杉醇自1971年發現至今已在臨床廣泛應用 ，其適應證由治療卵巢癌 ，擴展到胃癌 、肺癌 、食管癌 、乳腺癌 、頭頸部腫瘤等多種惡性腫瘤 。有研究表明 ，紫杉醇對轉移性腎癌 、結腸癌 、胰腺癌 、前列腺癌 、惡性黑色素瘤 、視網膜瘤、艾滋病相關的卡波濟氏肉瘤等也有一定的療效 。隨著紫杉醇的大量應用 ，許多科研探索也在深入進行 ，如Chen Y等[2]發現低劑量紫杉醇48 h脈衝給藥後 ，可以使腫瘤細胞積聚在對放療最敏感的G2/M期 ，從而提高放療的敏感性 ，但不增加毒性反應 。此外 ，Campone M等[3]對16例不同類型的腫瘤患者給予紫杉醇和依維莫司聯合治療 ，結果顯示依維莫司可降低紫杉醇使用劑量 ，並增加機體對紫杉醇的敏感性 ，減少耐藥性產生 。這些研究豐富了紫杉醇在抗腫瘤領域的應用 ，為紫杉醇在臨床廣泛發揮作用提供了充分的理論依據 。



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紫杉醇藥動學特征
紫杉醇具有高度親脂性 ，不溶於水 ，其血漿蛋白結合率為89％～98％ ，與白蛋白的結合率較高 ，在人體內具有較大的穩態分布容積 ，可達50～650 L/m2  。由於紫杉醇的高親脂性 ，藥物進入體內後可迅速通過被動擴散方式進入肝細胞 ，並特異性識別肝細胞的Oatp1a/1b轉運蛋白[4] ，進行肝髒代謝 。隨後 ，紫杉醇的代謝物隨膽汁進入腸道 ，90％以上經糞便排出體外 ，隻有5％左右經過腎髒排泄 。紫杉醇在臨床上的給藥方式多為按體表麵積計算劑量的靜脈注射 ，劑量範圍135～350 mg/m2  ，給藥時間主要集中於3 h和24 h兩種 ，平均穩態血藥濃度為0.2～8.45 mg/L 。早期大量關於紫杉醇在人體內的藥動學報告認為紫杉醇的體內分布為二室模型 ，血藥峰濃度（cmax）及曲線下麵積（AUC）與給藥劑量有關 ，其藥動學呈現線性特征 。然而 ，隨著紫杉醇在臨床上的廣泛應用 ，發現線性模型無法描述完整的紫杉醇分布曲線 ，其非線性藥動學特征日趨明顯 。有文獻報道 ，靜脈持續給予紫杉醇3 h後 ，體內cmax和AUC的數值與輸液時間並不成比例增加 ，表現為非線性藥動學特征[5]  。這種現象可能與藥物在體內分布廣泛 ，細胞膜轉運和組織結合達到飽和有關 。國內目前對紫杉醇藥動學研究的結果不同 。李蘇等[6]對靜脈滴注紫杉醇3 h的血藥濃度進行測定 ，結果顯示靜脈滴注結束時血藥濃度為最高 ，最大濃度為10.25 mg/L 。而在楊瑩等[7]的研究觀察中 ，紫杉醇在靜脈滴注 10 min 時即可達到最大濃度 ，其值為14.39 mg/L 。除非線性藥動學特征外 ，紫杉醇在體內的代謝也存在較大的個體化差異 ，不同個體間的清除率可相差10倍左右 。已有對群體藥動學（Pharmacokinetics ，PK）的研究結果表明 ，紫杉醇在體內的消除受性別 、體表麵積 、年齡等因素影響 ，其中紫杉醇在男性體內的消除速率比女性大20％ ，體表麵積每增加0.2 m2 消除速率則會增加9％ ，而年齡每增加10歲消除速率則會隨之增加5％[8-9] 。此外 ，紫杉醇消除速率與總膽紅素的水平成負相關 ，機體每增加10 µmol/L的總膽紅素 ，紫杉醇的消除速度降低14％ 。由於紫杉醇的非線性藥動學特征和機體的個體化差異 ，使得紫杉醇療效難以掌握 ，不良反應的發生也不易控製 。目前 ，對紫杉醇藥動學的研究結果還不夠統一 ，因此仍需要對紫杉醇進行血藥濃度監測和個體化藥動學研究 。


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紫杉醇的TDM
TDM是指在藥物藥動學原理指導下 ，通過運用各種現代分析手段 ，定量分析血液等生物樣品中的藥物及其代謝物的濃度 ，以探尋血藥濃度與療效和毒性反應的關係 ，進而確定有效的血藥濃度範圍 。通過該方法可以準確地計算不同患者的藥物最佳劑量 ，盡可能減少個體化差異 ，達到提高療效和減少不良反應的目的 。目前 ，進行TDM的藥物主要包括以下情況 ：治療指數低 、安全範圍窄 、毒性大的藥物 ；具有非線性藥動學特征和藥動學個體差異大的藥物 ；需長期預防或治療應用的藥物 ；聯合用藥時可發生相互作用而致血藥濃度變化的藥物 。多項研究發現 ，紫杉醇的療效和不良反應發生與血藥濃度和藥物暴露時間有密切關係 ，通過劑量調整來增加有效血藥濃度的藥物暴露時間是提高藥物療效和減少不良反應的有效方法 。目前的研究認為 ，紫杉醇在血漿中呈雙向消除 ，分布半衰期為0.04～0.52 h ，清除半衰期為3.8～16.5 h ，平均穩態藥物濃度遠遠高於體內試驗有效抗腫瘤濃度[10] 。進行紫杉醇的TDM ，可通過係統評估前一周期藥物在體內的藥動學參數來指導後續治療時藥物的劑量 ，從而科學地實現個體化用藥 。


紫杉醇血藥濃度監測實際案例分析


實驗目的 ：通過對紫杉醇血藥濃度進行監測 ，研究接受紫杉醇化療的中國乳腺癌人群中紫杉醇在藥理學參數上的個體 差異 ，並分析紫杉醇的藥理學參數血藥濃度0.05 μmol/L以上時間（Tc＞0.05）與毒性和療效相關性 。


實驗方法 ：院收治的80例乳腺癌患者 ，給予紫杉醇為基礎的新輔助治療方案，每3~4周為1個周期 ，接受2~6個周期化療 。在紫杉醇滴注開始後（24 ± 6）h采集外周血樣本 ，進行紫杉醇血藥濃度檢測 ，以及Tc＞0.05的計算 ，根據計算結果分析不同個體間的差異性 ；並按照Tc＞0.05將人群分為3組 ：＞35 h 組（大於治療窗） ，26~35 h 組（治療窗） ，＜26 h組（小於治療窗） ，統計分析不同組別間骨髓抑製發生率及臨床治療療效的差異 ，從而探討Tc＞0.05與毒性和療效的相關性 。


實驗結果 ：紫杉醇藥理學參數Tc＞0.05在不同個體間的差異很大 ，平均值為27.35 h ，變異係數為27.12% 。37例（46%）患者TC＞0.05在治療窗內 ，11例（14%）患者TC＞0.05大於治療窗 ，32例（40%）患者低於治療窗 。紫杉醇血藥濃度呈正態分布 ，為16~156 mg/L ，平均（61.75 ± 24.89）mg/L ，4例患者的紫杉醇血藥濃度＞100 mg/L ，6例患者紫杉醇血藥濃度＜30 mg/L 。紫杉醇藥理學參數TC＞0.05值為13~46 h ，平均27.35 h ，變異係數（CV）為27.12% 。37例（46%）患者的TC＞0.05在治療窗（26~35 h）內 ，11 例（14%）患者 TC＞0.05大於治療窗 ，32例（40%）患者低於治療窗 ，如圖1所示 。紫杉醇藥代動力學參數Tc>0.05與治療不良反應以及療效有密切聯係 ，按照藥理學參數來優化乳腺癌患者的新輔助化療藥物劑量 ，能夠提高紫杉醇用藥的安全性和有效性 。

經典化療藥物TDM該何去何從 ？——紫杉醇的治療藥物監測研究進展


尊龍凱時生物創新性的研發出紫杉醇檢測試劑盒（化學發光免疫分析法） ，可同時檢測紫杉醇注射液 ，紫杉醇脂質體 ，紫杉醇白蛋白結合型 ，三種不同製劑類型紫杉醇 ，滿足臨床患者的檢測需求 。同時通過搭載全自動化學發光免疫分析儀 ，便捷 ，快速的實現TDM檢測 ，為患者的精準治療提供TDM解決方案 ，科學的實現個體化用藥[11] 。

經典化療藥物TDM該何去何從 ？——紫杉醇的治療藥物監測研究進展


經典化療藥物TDM該何去何從 ？——紫杉醇的治療藥物監測研究進展

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參考文獻 ：

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