精準醫療實踐 | 遵循指南推廣伏立康唑血藥濃度監測
發布日期 :
2024-05-14
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伏立康唑

伏立康唑是一種較新的唑類抗真菌藥 ,越來越多地用於曲黴菌 、新型隱球菌 、克柔念珠菌 、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染 ,尤其被推薦為侵襲性曲黴病的首選藥物 。由於該藥體內藥代動學個體差異大且易與其他藥物發生相互作用 ,患者內及患者間存在血藥濃度差異 ,濃度較高時發現了毒副作用 ,濃度較低時療效降低 ,故需監測血藥濃度 。目的是通過血藥濃度監測 ,製訂和調整個體化給藥方案 ,提高療效 ,保障用藥安全 。研究表明 ,侵襲性真菌感染使用伏立康唑者行血藥濃度監測 ,可有效優化抗菌效果 、降低毒副作。



實施伏立康唑血藥濃度監測的必要性

伏立康唑血藥濃度 、與療效及不良反應相關但治療窗窄

伏立康唑不良反應以消化係統 、神經係統 、眼部及附屬器官等損害為主 ,肝毒性和神經毒性(腦病 、肌痙攣 、幻覺)發生率較高 。其不良反應尤其是肝毒性 、神經毒性 ,在一定程度上限製了伏立康唑的臨床應用 。

伏立康唑血藥濃度個體差異大

伏立康唑成人口服後絕對生物利用度可達96% ,約0.5~2h血藥濃度達高峰,血漿蛋白結合率約為58%穩態血藥濃度下的分布容積4.6 L/kg ,主要經肝髒代謝 ,體內呈非線性藥代動力學特點 ,口服 200mg後終末半衰期約為6h ,但因藥物相互作用 、年齡 、生物利用度等因素 ,伏立康唑體內血藥濃度差異很大 。

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伏立康唑血藥濃度監測指南推薦


伏立康唑2002年在美國上市 ,2008年被美國感染病學會曲黴病指南列為侵襲性曲黴病的首選藥物 ,指南中還提及有限的資料顯示血藥濃度監測對優化伏立康唑安全性(也可能包括療效)起重要作用 。隨著研究的深入 ,近5年來多數指南都開始推薦對使用伏立康唑的患者監測血藥濃度 ,以達到臨床安全有效的用藥目的 。部分學會機構還出台了伏立康唑血藥濃度監測標準 ,詳細列出血藥濃度監測指征 、目標濃度範圍及方案調整辦法 。指南對伏立康唑血藥濃度監測指征的推薦見表 2.


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可見 ,對於接受伏立康唑治療的大部分患者 ,如存在吸收或代謝問題 、發生可疑不良反應 、嚴重侵襲性真菌感染的患者 ,都應監測血藥濃度 。對於接受伏立康唑治療的大部分患者,如存在胃腸功能受損或變化 、肝功能不全 、靜脈序貫口服給藥 、並用或停用存在相互作用的藥物 、嚴重侵襲性真菌感染 、療效不佳 、發生可疑不良反應 、兒科及移植患者 ,都應監測血藥濃度 。


目標濃度及檢測方法


指南指出 ,伏立康唑藥時AUC/MIC 、穀濃度/MIC比值均與療效相關 ,穀濃度/MIC比值2~5時可達最大療效 ,穀濃度可預測療效與安全性:監測穀濃度比AUC方便可行;不推薦常規監測峰濃度來預測臨床療效 。故對伏立康唑行血藥濃度監測時 ,建議監測穩態穀濃度 。

血藥濃度監測標本需在藥物達穩態後 ,下次給藥前30 min 內采集 。伏立康唑被給予負荷劑量時可在第3天達穩態血藥濃度 ,未子負荷劑量則需4~7天達穩態血藥濃度;故建議給予負荷劑量 ,首次監測時機不應早於第5次給藥前(3) 。指南推薦的目標濃度 、采樣時間 、檢測技術見表3 。


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給藥方案設計與調整


若給子常規劑量的伏立康唑 ,僅49%(29/59)的患者血藥濃度達標 ,達標率低 。因此 ,既要給予負荷劑量使血藥濃度快速達穩態 ,也要結合患者年齡並用藥物相互作用等因素個體化設計合理的初始給藥方案 。兒童每12h接受3mg/kg4mg/kg的伏立康唑後表現出線性清除關係 ,所以想要兒童獲得與成人相似的血藥濃度則需要提高伏立康唑的給藥劑量 ,以保證兒科患者最佳的血藥濃度和療效 。成人及兒童初始給藥方案見表 4 。

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給予上述方案後監測穩態穀濃度 ,後續根據監測結果調整給藥方案 。若血藥濃度監測結果未在目標範圍內 ,需檢查患者用藥依從性 ,調整伏立康唑劑量 ,必要時停用有相互作用的並用藥物 。若穩態血藥濃度檢測值低於目標濃度範圍下限 ,則伏立康唑劑量增加50%(成人靜脈給藥增至6mg/kg ,每12h給藥1次 ,口服給藥從200mg ,每12h給藥1次 ,增至300mg ,每12h給藥1) ,若檢測值高於目標濃度範圍上限則劑量減少25% ,若檢測值高於10 μg/mL 或發生不良事件(如肝毒性 、精神/神經毒性:視覺障礙) ,則停藥一劑 ,之後維持劑量減少 50% 。調整伏立康唑劑量 、從靜脈序貫口服給藥 、加用或停用影響伏立康唑的藥物時 ,推薦2~5天後重新監測伏立康唑穀濃度水平 。


總結

綜上所述 ,伏立康唑在抗真菌治療中有著非常重要的作用 ,療效確切應用廣泛 ,具有可供參考的治療藥物濃度範圍和中毒水平 ,治療作用 、不良反應與血藥濃度相關 ,藥代動力學特征可被多因素如患者年齡 、給藥途徑 、CYP450 、藥物相互作用 、人種 、CYP2C19基因多態性等影響 ,穩態血藥濃度波動大 。故推薦對於接受伏立康唑治療的大部分患者 ,如存在吸收或代謝問題(尤其是藥物相互作用) 、發生可疑不良反應 、嚴重侵襲性真菌感染的患者 ,均應監測血藥濃度:達到穩態血藥濃度後 ,下次用藥前30min內抽血監測穀濃度(首次監測時機應不早於第5次給藥前);穩態血藥穀濃度參考值1~5μg/mL;並根據監測結果調整給藥劑量 ,使伏立康唑在目標濃度範圍內高效低毒地發揮治療作用 。目前 ,伏立康唑血藥濃度監測在國內還處於起步階段 ,值得在大多數醫療機構推廣 ,以期安全有效地應用藥物 。


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