藥物檢測與基因檢測的緊密聯係 ：5-FU治療藥物監測與DPD表型評估的關聯能減少5-FU暴露不足
發布日期 ：
2024-03-20
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5-氟尿嘧啶（5-FU）藥物檢測的現狀



藥物檢測與基因檢測的緊密聯係 ：5-FU治療藥物監測與DPD表型評估的關聯能減少5-FU暴露不足

5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用於治療實體惡性腫瘤 ，是胃腸道癌症中的主要細胞毒性藥物。盡管氟嘧啶單藥治療取得了一些進展 ，但10%-30%的氟嘧啶單藥治療患者出現嚴重的治療相關毒性 ，導致0.5%-1%的患者死亡[1] 。


在研究5-FU不耐受的原因中發現 ，作為5-FU代謝的關鍵酶的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）在人群中有很高的突變比率 。有0.1%-0.5%的人屬於完全性DPD缺乏症 ，而部分DPD缺乏的人群比例高達3%-15%[2] 。目前臨床上往往建議中度或部分DPD酶活性患者（尿嘧啶濃度在16-150 ng/ml） ，建議初始劑量減少至少50% ，而對於完全DPD缺乏症的患者（尿嘧啶濃度>150 ng/ml） ，則強烈建議選擇替代藥物[3] 。

DPD將尿嘧啶（其內源性底物）轉化為二氫尿嘧啶 ，治療前將檢測二氫尿嘧啶（UH2）/尿嘧啶（U）比值或尿嘧啶濃度（U）單獨值可以反應患者的DPD活性 。現已有強有力的證據表明 ，UH2/U比值或DPD的基因（DPYD）的多態性分析與5-FU清除率和毒性風險相關 ，且將其應用在臨床上切實有效 ，但其在日常臨床實踐中的應用仍然有限 。







單純的根據DPD活性和基因型別給藥可能導致5-FU暴露不足



雖然現在腫瘤學家非常關注5-FU過渡暴露所導致的毒性 ，但一些研究也表明有近50%的患者存在暴露不足的風險 ，導致療效欠佳[4] 。因此 ，臨床上推薦使用5-FU濃度監測（TDM） ，以確保所有患者藥物暴露水平正常 。高比例的5-FU暴露不足是否與現在現行的DPD活性檢測要求有關 ，該研究小組進行了一項回顧性的研究 。
在Marine Dolat等人的研究中 ，共納入了169名患者（80名女性和89名男性） 。主要原發腫瘤部位為結直腸（40.8%） 、胰腺（31.4%）和胃（11.2%） ，多為轉移性（76.3%） 。56例患者在一個化療周期內對5-FU濃度進行采樣 ，54例患者在2個周期進行采樣 ，34例患者在3個周期進行采樣 ，17例患者在4個周期進行采樣 ，對8例患者進行5個或更多周期的采樣 。研究中分別對患者的U 、UH2/U比值 、基因型特征 ，以及5-FU代謝情況進行了數據分析 。
該試驗結果顯示 ，患者U值或UH2/U比值與DPYD基因型缺乏緊密關係 ，這一點與已有的論文形成鮮明對比 。同時還首次指出了此研究中所得的5-FU清除率與DPYD基因型之間也缺乏相關性 。
然而 ，該研究的最重要的發現在於，當U值或UH2/U比值在3-37.6 ng/mL和3-21.6時 ，患者的U值或UH2/U比值與5-FU清除率沒有關係 。不過該結論並不能否認前人兩者有相關性的研究結論 ，因為在該試驗中研究對象的U最高值僅37.6 ng/ml ，而前人的研究中存在大量40 ng/ml以上的患者群體 。該研究錯過了那些極端的病人 。但是 ，在該研究中的U值大於30 ng/mL的患者 ，依照發過醫療的建議 ，應當調整5-FU的使用 。然而 ，根據該研究的結果 ，這些患者實際麵臨更高的暴露不足風險 。他們的治療最終是受益於5-FU TDM的應用 ，保證了其正常的血藥濃度 。此外有45% U≥16 ng/mL患者也在檢測出低AUC後再頭兩個治療周期中及時增加劑量而受益 。
盡管該研究的病例數不足 ，也缺乏高U值患者 ，但是實際治療過程顯示 ，如果單純依從U≥16 ng/mL減少劑量的建議 ，患者有暴露不足的風險 ，應進行5-FU TDM以避免療效損失 。


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藥物檢測與基因檢測的緊密聯係 ：5-FU治療藥物監測與DPD表型評估的關聯能減少5-FU暴露不足


藥物檢測與基因檢測的緊密聯係 ：5-FU治療藥物監測與DPD表型評估的關聯能減少5-FU暴露不足




參考文獻：

1. Tsalic, M., et al., Severe toxicity related to the 5-fluorouracil/leucovorin combination (the Mayo Clinic regimen): a prospective study in colorectal cancer patients. Am J Clin Oncol, 2003. 26(1): p. 103-6.

2. Launay, M., et al., Upfront Dpd Deficiency Detection to Secure 5-Fu Administration: Part 2- Application to Head-and-Neck Cancer Patients. Clin Cancer Drugs, 2017. 4(2): p. 122-128.

3. Caudle, K.E., et al., Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clin Pharmacol Ther, 2013. 94(6): p. 640-5.

4. Macaire, P., et al., Therapeutic drug monitoring as a tool to optimize 5-FU-based chemotherapy in gastrointestinal cancer patients older than 75 years. Eur J Cancer, 2019. 111: p. 116-125.





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