分享 | 7種藥物有效血藥濃度參考範圍的探討
發布日期 ：
2023-09-25
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治療藥物監測

TDM
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治療藥物監測（therapeutic drug monitoring ，TDM）是臨床藥學工作的一個重要組成部分 ，是進行個體化治療的手段之一 。隨著現代分析技術水平的提高 ，血藥濃度測定日漸成熟 。近期本院臨床藥學室擬增加萬古黴素 、卡馬西平 、丙戊酸鈉 、地高辛 、環孢素 、他克莫司和嗎替麥考酚酯這7種藥物的 TDM ，在籌措過程中 ，發現文獻報道及部分醫院的有效血藥濃度範圍不十分明確 。經谘詢幾家已經開展 TDM 的醫院 ，其中有的醫院並未給出有效血藥濃度範圍 ，有的醫院給出的血藥濃度範圍過於寬泛 ，無參考價值 ，有失監測初衷 。故筆者通過查找文獻 ，分析能夠達到藥物治療目的的最低有效濃度和出現中毒反應的最小中毒濃度 ，以期作為臨床 TDM 值的參考範圍 。









一 7種藥物有效血藥濃度

Blood
concentration

萬古黴素（VAN）
01

Eli Lilly Japan K.K,Seishin Laboratories 生產的注射用鹽酸 VAN 說明書中注明 ：靜滴結束 1~2 h 後血中濃度（即峰濃度）為 25~40μg·mL-1 ，最低血藥濃度不超過10μg·mL-1 。同時指出 ，峰濃度 60~80μg·mL-1 以上 ，穀濃度超過30μg·mL-1， 可出現腎 、聽力損害等副作用 。國內已發表文獻大多以 5~10μg·mL-1為推薦治療穀濃度 。2009 年美國有關指南推薦 ，VAN 的穀濃度應達到10~20μg·mL-1 ，而菌血症 、心內膜炎 、骨關節炎 、腦膜炎以及院內感染的肺炎患者應達到15~20μg·mL-1 ；國外有報道 ，VAN 對 MRSA HAP 的臨床治療失敗率為40.0% ，其最低抑菌濃度 (MIC) 增高可能是原因之一 。國內有研究發現 MRSA 菌株的高 MIC 值患者的 VAN 臨床治療無效率 、病原菌未清除率及複發率均高於低 MIC 值患者 。因此 ，本院采用美國指南推薦的標準作為患者 VAN 穀濃度值的有效參考範圍 ，這也與 VAN 臨床應用劑量專家組推薦一致 ；其峰濃度參考說明書的規定為 25~40μg·mL-1 ，最高不得超過60μg·mL-1 。


卡馬西平（CBZ）
02

通過查閱不同生產廠家的 CBZ 藥品說明書 ，發現其有效血藥濃度表述不一 ：北京太洋藥業有限公司和河南天方藥業股份有限公司的 CBZ 的說明書中沒有明確該藥的血藥濃度範圍 ；北京紫竹藥業有限公司 、賽諾菲（杭州）製藥有限公司和齊魯製藥有限公司的說明書明確血藥濃度範圍為“維持血藥濃度應在 4～12μg·mL-1” ；北京諾華製藥有限公司的說明書表述為“在治療範圍”的穩態血漿濃度具有極大的個體差異 ：據大多數患者在4~12μg·mL-1（ 即 17~50μmol·L-1）” 。多數參考文獻和《臨床用藥須知》中明確 CBZ 成人有效血藥濃度為 4~12μg·mL-1 。郭桂梅研究發現 ，采用 Dimension 臨床生化係統及CRBM Flex試劑盒測定CBZ穀濃度 ，當 CBZ 血藥濃度在 8~10μg·mL-1 ，甚至>10μg·mL-1時其療效仍較差 ，故不應盲目增加 CBZ 的劑量 ，即使達到中毒劑量 ，其療效也可能沒有變化 。我院常備的 CBZ 為北京諾華製藥有限公司和齊魯製藥有限公司兩個廠家生產的藥品 ，將其有效血藥濃度範圍界定在 4~12μg·mL-1 。李苗霞等研究發現 ，采用熒光偏振免疫法測定 CBZ 穀濃度值 ，CBZ 在血藥濃度< 4μg·mL-1時 ，控製癲癇發作的有效率為46.43% ，因此 ，TDM 不是製定和調整 CBZ 給藥方案的唯一依據 ，醫師首先一定要結合臨床症狀來實施個體化的藥物治療 。


丙戊酸鈉（VPA）
03

有研究報道 ，VPA 不同血藥濃度範圍內都出現了不良反應 ，隨著血藥濃度的增加 ，不良反應的發生率有增多的趨勢 。《臨床用藥須知》將 VPA 有效血藥濃度範圍界定為50~100μg·mL-1 。而賽諾菲（杭州）製藥有限公司說明書按 VPA 的適應證提供了不同的有效範圍參考值 ：抗癲癇為40~100μg·mL-1 ；抗躁狂為 50~125μg·mL-1 。劉立麗等研究發現 ，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 穀值 ，其血藥濃度與療效呈低度相關 ；在血藥濃度低於常規的有效範圍（< 50μg·mL-1）時 ，仍有45.7% 的患者控製良好 。從文獻中不能確定其< 50μg·mL-1 患者組中介於40~50μg·mL-1 的患者比例有多少 ，故也難以判斷其< 40μg·mL-1 患者的控製情況 。大部分文獻中 VPA 抗癲癇的有效範圍參考值也界定在 40~100μg·mL-1 。曾豔等研究發現 ，采用熒光偏振免疫法測定 VPA 穀值 ，其血藥濃度在 90~160μg·mL-1的患者均未出現嚴重不良反應或肝功能 、血常規指標的嚴重異常 。因此 ，VPA 血清濃度> 100μg·mL-1是否定位為危急值還值得商榷 ，但應嚴密監測患者肝功能 、血常規 。本院最終以賽諾菲（杭州）製藥有限公司說明書提供值（表 1）為有效範圍參考值 。


地高辛（DIG）
04

有研究表明 ，DIG 中毒的發生與血藥濃度有一定的關聯性 ，可通過監測血藥濃度來預防 DIG 中毒的發生 。DIG 說明書中對其血藥濃度相關提示如下 ：“地 高辛血藥濃度為> 2.0~2.5 ng·mL-1 ，應警惕地高辛藥物過量或毒性反應” 。2010 年版《臨床用藥須知》中 DIG 的治療血藥濃度為 0.5~2.0 ng·mL-1 。2010 年版發布後 ，大部分文獻依然采用 0.8~2.0 ng·mL-1 為 DIG 的血藥濃度參考範圍 。基於保證臨床療效考慮 ，本院按 0.8~2.0 ng·mL-1 為 DIG 的血藥濃度的參考標準 。


環孢黴素（CsA）
05

國內關於 CsA TDM 的文獻很多 ，本院腎移植患者采用以 CsA 為主的三聯免疫抑製方案時 CsA 的血藥濃度參考對存活3年 、7年和10年以上腎移植患者 CsA TDM 的分析結果。心髒移植患者用藥主要參考安貞醫院的臨床療效研究結果 。早在1998年就有關於肝移植術後 CsA 穀濃度適宜範圍為 300 ~ 500 ng·mL-1 ，不宜超過 500 ng·mL-1 ，否則易出現不良反應的報道 。2002年孫燕燕等報道 ，應用 CsA 時可使穀濃度於術後早期維持在 250~350 ng·mL-1 ，3 個月後維持在200~300 ng·mL-1 。楊勤玲等對 CsA 的峰濃度值進行了監測並提出其參考範圍 。僅查到骨髓移植患者 CsA 穀濃度的參考範圍 。王羽等研究發現 ，造血幹細胞移植患者 CsA 的穀濃度在 150~300 ng·mL-1可獲得較好的抗排異效果 ，且 ADR 發生率低 。白薇等報道 ，CsA 為目前公認的治療獲得性單純紅細胞再生障礙貧血（PRCA）的首選藥 ，並提出治療 PRCA 的最低有效血藥濃度為75 ng·mL-1 。血紅蛋白恢複正常或提升30 g·L-1 後 ，隻需較小的維持治療量與較低的 CsA 濃度 ，即最低維持濃度為 54~61.98 ng·mL-1 。


他克莫司（FK506）
06

安斯泰來製藥 (中國) 有限公司生產的他克莫司膠囊（普樂可複）說明書中指出 ，他克莫司全血穀濃度維持在20 ng·mL-1 以下 ， 大多數患者臨床狀況可控 。其說明書對服用 FK506 的腎移植患者推薦參考值如下 ：術後1個月內目標全血穀濃度為 6~15 ng·mL-1 ，第 2~3 個月為 8~15 ng·mL-1 ，第 4~6 個月後為 5~10 ng·mL-1 ，並維持 ；對服用 FK506 的肝移植患者推薦參考值如下 ：術後1個月內目標全血穀濃度為10~15 ng·mL-1 ，第 2~3 個月為7~11 ng·mL-1 ， 第 4~6 個月後為 5~8 ng·mL-1 ，並維持 。2010 年中華醫學會器官移植學分會撰寫的《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值與上述說明書中參考值一致 。中華醫學會器官移植學分會撰寫的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》中推薦的 FK506 目標全血濃度值較上述說明書更加詳細 ，見表1 。其中僅列出文獻提及的普通人群參考範圍 。


嗎替麥考酚酯（MMF）
07

MMF 在體內分解為活性代謝產物麥考酚酸 （MPA） ，臨床主要監測 MPA 的血藥濃度 。唐崑等研究報道 ，腎移植患者臨床依據經驗用藥時 ，其體內 MPA 穀濃度差異非常大 ，提示 MPA TDM 的必要性 ，同時該研究初步推測 MPA 合並 CsA 時的血藥濃度參考範圍為 0.1395~3.3684 μg·mL-1 ， 合並 FK506 時為 0.16401~13.7028 μg·mL-1 。Shaw 等研究報道給予 MMF 1 日 2 次 ，1 次 1 g ，其服藥後 12 h 內的 MPA 曲線下麵積（AUC）相差 10 倍 。Le Meur 等研究表明 ，每日服用 MMF 2 g ，第 7 天患者的平均 MPA AUC 為 27.7 mg·h·L-1 ，至 3 個月時其值為 38.5 mg·h·L-1 ，但在 3 個月中 ，平均 MPA 的穀濃度維持在相同的水平 ，提示 MPA 的穀濃度值不能完全估計總的 MPA 暴露量 ，國外 報道中多以 MPA AUC 值來考察其個體化療效 。因此 ，不能單純的以 MPA 的穀濃度值來界定 MMF的有效範圍 ，建議增加測定其峰濃度 。有報道提出了 MPA AUC 的治療窗為 30~60 mg·h·L-1 ，基於幾個 PK 研究 ，能確保80% 的患者 AUC 高於30 mg·h·L-1時的 MPA 穀濃度值為至少1.3 μg·mL-1（合並 CsA）或 1.9 μg·mL-1（合並 FK506） 。後來的臨床試驗研究進一步確認了 MPA AUC 的最低值應為30 mg·h·L-1 。文獻報道 MPA 濃度低於 1~2 μg·mL-1 時發生急性排異反應可能性大 ，濃度高於3~4μg·mL-1時出現不良反應的可能性大 。故此 ，臨床應以 MPA 的 AUC 值為個體化給藥標準 ，建議參考範圍為30~60 mg·h·L-1 ；若監測 AUC 值可行性不大 ，則建議監測 MPA 的血藥濃度 ，參考其相關文獻 ，建議與 CsA 合用時 ，其值應 > 1.3μg·mL-1 ，與FK506 合用時應 > 1.9 μg·mL-1 。


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二 討論

Discuss
影響藥物 TDM 的因素很多 ，如個體差異 、藥物劑型 、給藥途徑 、生物利用度 、采血時間 、檢測方法 、疾病狀態 、食物與藥物相互作用 、患者的依從性等 。有報道不同的 EDTA-K2 抗凝真空采血管可能會對 CsA 的檢測結果產生重要影響 。因此 ，在臨床中應製定規範的操作流程 ，采用一致的檢測方法和條件 ，行業協會或衛計委應定期組織各醫院 TDM 實驗室進行室間質量評定 ，從各個環節保證 TDM 的準確性和可比性 ，以利於通過今後工作中積累的病例數據來推測適於我國患者的藥物有效濃度範圍 。今後應對表 1 中數據進行適當調整 ，並不斷規範合理用藥 ，提高患者的依從性 。比如 ，對於 VAN 給藥方法 ，建議醫師對重症感染患者采用首劑負荷劑量 ，美國指南推薦的首劑負荷劑量為 25~30 mg·kg-1 ，以迅速達到理想穀濃度 ，提高治療效果 。此外 ，雖然調整藥物血藥濃度在治療窗內是重要的 ，但是臨床的情況很複雜 ，醫師應將患者實際情況 、藥物 使用情況與血藥濃度監測結果結合起來分析調整給藥方案 。



三 小結

Brief
Summary

TDM是體內藥物代謝水平最直觀的監測指標 ， 是醫院藥學發展的必然趨勢 ，也是開展以患者為中心的臨床藥學服務手段之一 。隨著經濟水平的提高 ， TDM 費用納入國家醫保報銷範圍 ，相信會有更多的患者願意配合醫師監測服用藥物的血藥濃度 ，進 一步提高其臨床治療效果並減少不良反應 。



【參考文獻】

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