對於難治性腎病綜合征患者 ，控製 CsA 血藥濃度是關鍵 ！
發布日期 ：
2023-04-29
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難治性腎病綜合征 (refractory nephrotic syndrome ，RNS) ，是指足量激素治療＞12周病情仍未緩解或激素依賴 、或先有療效而後又複發的腎病綜合征 。常用藥物為糖皮質激素聯合他克莫司 、環磷酰胺或環孢黴素 A( cyclosporin A ，CsA)  。環磷酰胺副作用多 ，尤其對於生殖係統有影響 ，常限製其應用 。部分腎病綜合征患者不能耐受他克莫司治療 ，可選CsA 治療 。CsA 是一種鈣調神經磷酸酶抑製劑 ，僅抑製 T 細胞介導的細胞免疫而不顯著影響機體一般的防禦功能 ，不影響抑製性T細胞 、造血及中性粒細胞功能而被廣泛使用 。有研究證明 CsA 治療 RNS 安全有效 ，在某些情況下還可以改善 RNS 和腎功能衰竭患者的腎功能 。但是 CsA 治療窗口窄且變化大 ，較高的 CsA 濃度對腎髒有毒性作用 ，合理控製 CsA 血藥濃度是關鍵 。CsA 在體內主要經 CYP3A 酶係在肝髒代謝 ，受CYP3A基因多態性及耐藥基因1 ( MDR1) 表達產物影響 ，但基因檢測價格高 ，過程繁瑣 ，臨床工作中很難根據基因檢測結果來評估 RNS 患者 CsA 代謝能力 。本研究為回顧性分析 ，臨床給藥劑量不盡相同 ，本研究采用了穀濃度/劑量( C0 /D) 比值作為 CsA 代謝能力的指標 ，分析不同 RNS 分型患者年齡 、C0 /D 比值及血液學指標的差異並探究RNS 患者 C0 /D 比值與血液學指標相關性 ，以指導臨床更好控製患者 CsA 血藥濃度 ，減少其副作用。


對於難治性腎病綜合征患者 ，控製 CsA 血藥濃度是關鍵 ！





對象與方法



對象

收集 2018 年1 月-2020 年6 月在浙江省某醫院確診 RNS 且使用 CSA 治療的患者 58 納入標準: 臨床表現為大量蛋當尿(尿蛋白 3.5 g/24 h),低白蛋白血症( 白蛋白<30>12 周病情仍未緩解或激素依賴或先有療效而後又複發的腎病綜合征患者; 使用 CsA 進行治療; 誘導緩解階段有進行CsA 濃度 、生化和血肯規檢測 。排除標準: 不能確診RNS 或 RNS 分型不明確患者: 合用其他免疫抑製劑的患者 。所有檢測標本均在患者誘導緩解階段采集 ，給藥方式為空腹口服 、每 12 h 1 次 ，於早晨給藥前采血測量 CsA 穀濃度 、血常規和生化項目 。本研究經醫院倫理委員會批準 。

方法

不同 RNS 分型患者組間比較 對58 例不同RNS 分型患者分組,並回顧分析不同組間年齡 、C,/D比值及血液學指標的差異 。

分析 58 例 RNS 患者環抱黴素C,/D 比值與年齡( age) 、肌酥( CREA) 、尿素( UREA)尿酸( UA) 、穀丙轉氨酶( ALT) 、穀草轉氨酶( AST) 、總膽紅素( TBi) 、直接膽紅素( DBi) 、白蛋白( AIb) 、白細胞( WBC) 、血紅蛋白( Hb) 、平均血紅蛋白濃度MCHC) 、血小板( PLT) 、超敏 C-反應蛋白( hs -CRP)的相關性 。CsA 使用美國 AB Scicx4500 液相色譜 -質譜儀檢測,生化項目在雅培 c16000 上檢測 ，血常規項目在邁瑞 BC - 6900 上檢測 。C,/D 按以下公式計算:

C,/D=穀濃度( ng/ml) /給藥劑量( mg/kg·d)1.3 統計學處理 采用 SPSS 21.0 軟件進行數據分析,符合正態分布的計量資料以均數土標準差(x土s)表示 ，多組間比較采用單因素 ANOVA 檢驗,相關性分析采用 Pearson 相關性分析; 非正態分布的計量資料以中位數( 四分位數[M( P25,P75) ]表示,多組間比較采用 Kruskal - Wallis H 檢驗 ，2 組間比較采用Mann - Whitney U 檢驗: 相關性分析采用 Spearman 相關性分析 。計數資料以(%)表示; 以 P< 0.05 為差異有統計學意義 。




結果



患者基本臨床特征

58 例 RNS 患者中男性32 例( 55.2%),年齡為( 52.215.7) 歲 ，根據 RNS分型分成5 組,其中膜性腎病(MN) 23 例( 39.7%)狼瘡性腎炎(IN) 7 例(12.1%),係膜增生型腎小球腎炎(MPGN) 12 例(20.7%) ，局灶節段性腎小球硬化症(ESGS) 6 例(10.3%),微小病變腎病(MCD) 10 ( 17.2%)(表 1) 。


對於難治性腎病綜合征患者 ，控製 CsA 血藥濃度是關鍵 ！

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不同 RNS 分型患者年齡 、C,/D 及血液學指標差異

分別比較不同 RNS 分型患者 C/D 比值 、年齡血液學指標的差異 ，發現5 組 CREA 、UREA 、DBi 水平差異有統計學意義( P < 0.05) 。LN 組和 MPGN 組CREA 水平高於 MN 組 ，IN 組 、MPGN 組和 MCD 組UREA水平高於 MN 組,MCD 組 DBi水平高於 MN 、LN和 MPGN 組 ，ESGS 組 DBi 水平高於 MN 組 ，差異有統計學意義( P<0.05),其餘指標差異均無統計學意義( p=''>0.05)(表2) 。

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C,/D 比值與各指標相關性

RNS 患者環抱黴素 C,/D 比值與年齡(r = 0.444 ，P = 0.001) 、CREA(r=0.505 ，P =0.000)  、UREA( r = 0.538 ，P = 0.000)呈正相關,與 Hb 呈(r = - 0.279 ，P =0.037) 負相關 ALT 、AST 、UA 、TBi 、DBi 、AIb 、WBC 、MCHC 、PLT.hs - CRP無相關性( P >0.05)( 圖 1) 。


對於難治性腎病綜合征患者 ，控製 CsA 血藥濃度是關鍵 ！

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討論



難治性腎病綜合征尤其是激素抵抗型腎病綜合征ISRNS) 是終末期腎病的主要原因之一 。目前治療 RNS 的主要藥物為糖皮質激素聯合他克莫司 、環磷酰胺或環孢黴素 。CsA 屬於一種新新強效力免疫抑製劑 ，於柱抱黴菌 、絲狀真菌中提取獲得 。在治療自身細胞介導的免疫性疾病中取得良好效果 。有研究證明 CsA 對兒童 RNS 有較好的療效 ，且在降低複發患兒的複發頻率以及促進激素耐藥患兒完全緩解方麵 ，CsA 的療效優於其他藥物 ，但應密切監測 CsA 的濃度 ，過高的 CsA 穀濃度對腎髒會有毒性作用 。目前使用 CsA 治療 RNS 誘導緩解階段的給藥方案為初始劑量 4 mg /( kg·d) ～ 6 mg /( kg·d)  ， 每 12 h 1 次 ，空腹 ，於服藥後 1 周查 CsA 血藥濃度 ，維持穀濃度 100 μg /L ～ 200 μg /L 。但是 CYP3A 和 ABCB1 等基因的多態性使 CsA 在個體間藥代動力學差異較大 ，臨床根據經驗用藥後測定 CsA 穀濃度 ，再根據穀濃度來調整給藥劑量 ，過程較繁瑣且難以準確地選擇最佳初始給藥劑量 。 本研究結果表明 MN 組 CREA 水平和 UREA 水平相對其他組較低 ，腎功能損傷較小; MCD 組和 FSGS組 DBI 水平較高 ，膽紅素經膽道的排泄功能較差 。患者年齡越大 ，CREA 和 UREA 水平越高 ，Hb 越低 ，CsA 代謝就越慢 ，臨床給藥劑量可以適當減少 。年齡與C0 /D 呈正相關 ，這可能是由於人體代謝 CsA 的能力隨著年齡的增加而下降 。C0 /D 與 CREA 、UREA 正相關可能是因為 CsA 部分在腎髒代謝 ，腎功能障礙患者CsA 代謝受阻 ，穀濃度升高 。同時 ，CREA 是反映腎小球濾過率的良好指標 ，可以監測腎毒性損傷程度 ，CREA 較高患者可能同時存在 CsA 代謝慢和腎毒性損傷 。有研究表明 ，CsA 被人體吸收後，41% ～ 58%分布於紅細胞 ，Hb 與 C0 /D 的負相關可能是由於低紅細胞壓積獲得的低血紅蛋白值 ，潛在地導致 CsA與紅細胞結合的比例減少 ，CsA 不易被運送至被肝髒代謝 。
綜上所述 ，臨床醫生應根據 RNS 患者不同分型關注其血液學指標變化情況 ，同時結合患者的年齡及 CREA 、UREA 、Hb 水平來合理給藥 ，控製 CsA 血藥濃度 ，減少其副作用 。

對於難治性腎病綜合征患者 ，控製 CsA 血藥濃度是關鍵 ！

 

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參考文獻
［1］唐政．難治性腎病綜合征的診斷和治療［J］.中國社區醫師 ，2011，27( 39) : 10．
［2］冉方．環孢素A 治療膜性腎病療效觀察［J］.中西醫結合心血管病電子雜誌 ，2017 ，5( 11) : 23 － 24．
［3］Gao X ，Ma Y ，Sun L ，et al． Cyclosporine A for the treatment of refractory nephrotic syndrome with renal dysfunction［J］． Exp Ther Med ，2014 ，7( 2) : 447 － 450．
［4］Kotowski MJ ，Bogacz A，Bartkowiak － Wieczorek J ，et al． Effect of  Multidrug － Resistant 1 ( MDR1) and CYP3A4* 1B Polymorphisms on Cyclosporine － Based Immunosuppressive Therapy in Renal Transplant Patients［J］． Ann Transplant ，2019 ，24: 108 － 114．
［5］Lunde I ，Bremer S ，Midtvedt K，et al． The influence of CYP3A ，PPARA ，and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients［J］． Eur J Clin Pharmacol ，2014 ，70( 6) : 685 － 693．
［6］Cizmarikova M ，Podracka L ，Klimcakova L ，et al． MDR1 polymorphisms and idiopathic nephrotic syndrome in Slovak children: preliminary results［J］． Med Sci Monit ，2015 ，21: 59 － 68．
［7］Meng XG ，Guo CX ，Feng GQ ，et al．Association of CYP3A polymorphisms with the pharmacokinetics of cyclosporine A in early post － renal transplant recipients in China［J］. Acta Pharmacol Sin ，2012 ，33( 12) : 1563 － 1570．





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