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近年來 ，真菌感染在世界範圍內呈上升趨勢 ，新型高效廣譜抗真菌藥物的出現為臨床抗真菌治療提供了新的選擇 。伏立康唑（Voriconazole）為第 2 代三唑類抗真菌藥物 ，其化學結構與氟康唑類似 ，是一種廣譜的三唑類抗真菌藥 ，主要用來治療侵襲性曲黴菌 、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染及由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染 。
01 、抗真菌機製
麥角甾醇是構成真菌細胞膜的重要成分 ，具有維持細胞膜的流動性 、生物調節以及立體結構的作用 ，而構成真菌細胞膜的甾醇為C-4位去甲基化的麥角甾醇 。伏立康唑同其他三唑類藥物一樣 ，通過抑製細胞色素P450依賴性的14-a-甾醇去甲基酶的活性 ，使羊毛甾醇不能轉化成14-a-去甲基羊毛甾醇 ，進而阻止麥角甾醇合成 ，使真菌的細胞膜合成受阻 ，導致真菌細胞破裂死亡 。由於三唑類藥物與14-a-甾醇去甲基化酶的親和力不同 ，使得這些藥物的抗菌活力及抗菌譜略有不同 。伏立康唑抗真菌的直接作用機製目前研究已經很透徹 ， 然而它還具有間接的免疫調節的作用 。這種間接機製目前仍然難以闡明，但對其抗菌活性卻有很大的貢獻 ，這種作用在免疫缺陷的侵入性黴菌感染患者中表現得更為明顯 。伏立康唑還可以誘導機體產生toll樣受體2 、NF-kB和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等 。對上述過程的進一步研究可以發現一個新的藥物靶點 ，為抗真菌治療增添新的藥物 。
02 、藥動學特征
伏立康唑按3～6 mg/kg的劑量注射給藥後 ，5～6d內可以達到穩態血藥濃度 ，而給予負荷劑量 ，1d即可達到穩態血藥濃度 。當口服給藥時 ，給予負荷劑量 ，1d也可達到穩態血藥濃度 ，給藥後1～2h內達到峰濃度 。用餐前後1 h給藥生物利用度可達到90％以上 ，且與胃腸道的pH無關 。然而 ，脂肪性食物可使其生物利用度減少22％ 。伏立康唑在組織中分布廣泛 ，血漿蛋白結合率為58％ ，表觀分布容積為4L/kg 。組織藥物濃度高於血漿濃度 ，腦脊液濃度低於腦組織濃度 ，大約為血漿濃度的50％ 。伏立康唑在兒童體內呈線性藥動學特征 ，在成年人體內呈非線性藥動學特征 ，從而導致成年人的給藥異常複雜 。其非線性藥動學可能是由於負責清除藥物的代謝酶的飽和性導致的 。如果要達到與成年人體內類似的血藥濃度 ，兒童需給予更高的劑量 。伏立康唑主要在肝髒中通過細胞色素P450同工酶CYP2C19進行代謝 ，代謝物主要經尿液排泄 ，約有2％藥物以原型隨尿液排出 。
治療藥物監測（TMD）進展
TDM的必要性:
01
伏立康唑於2002年在美國上市 ，臨床試驗表明它比傳統抗真菌藥物如兩性黴素B及其他抗真菌藥物在治療侵襲性曲黴菌感染時更有效 ，使得伏立康唑成為治療曲黴菌感染的首選藥物 。除了臨床上優於兩性黴素B之外 ，伏立康唑在其他方麵也優於傳統的兩性黴素B製劑 ，比如口服時可達到96％的生物利用度 、相對較少的腎毒性及輸液反應等 。然而 ，伏立康唑的治療因為藥物相互作用變得異常複雜 ，有許多藥物可能與伏立康唑發生相互作用 ，從而影響伏立康唑或合用藥物的藥動學過程 。剛開始人們認為 ，由於伏立康唑與氟康唑結構類似 ，當給予高生物利用度的口服製劑或按體重給藥的注射製劑時 ，可以使得伏立康唑的個體間及個體內差異都變小 。然而 ，在研發的起始階段人們就發現其實並不是那麽一回事 。不管注射給藥還是口服給藥 ，在給予標準劑量的情況下也存在很大的藥動學差異 ，這是伏立康唑應該進行TDM的首個理由 。其次 ，伏立康唑在成年人體內是非線性藥動學過程 ，通過調整給藥劑量來改變不合理的血藥濃度非常複雜 。研究發現其藥動學的變異是多因素引起的 。首先 ，該藥物主要經細胞色素P450 CYP2C19代謝酶代謝 ，有少部分由其他P450酶代謝 ，而不同人種CYP2C19的基因型具有很大的差別 ，使得伏立康唑在不同人群中代謝差異很大 。根據CYP2C19的基因型的不同 ，可以將患者分為伏立康唑純合子快代謝型 、雜合子快代謝型和純合子慢代謝型 。亞洲人群的患者大部分為純合子慢代謝型 ， 所以一般有較高的血藥濃度 。在白種人中恰好相反 ，大約 75％的患者為純合子快代謝型 ，與亞洲人群相比具有較低的血藥濃度 。目前 ，雖然市場上可以買到檢測基因型的試劑盒 ， 但在伏立康唑給藥前先進行CYP2C19基因型的檢測在臨床上 是不現實的 。由於其藥動學的複雜性 ，使得人們仍在討論是否需要對接受伏立康唑治療的患者進行常規的TDM監測 。另一個問題是存在太多的藥物可能與伏立康唑發生藥物相互作用。他克莫司 、環孢黴素 、西羅莫司等藥物在常規治療中 ，很容易引發侵入性真菌感染 ，當這些藥物與伏立康唑合用時 ，體內的藥動學過程將會受到極大的改變 。其他藥物如利福黴素類 、卡馬西平 、長效巴比妥類 、苯妥英等均可降低伏立康唑的血藥濃度 ，導致治療失敗 。這些僅僅是尊龍凱時認識到的能夠與伏立康唑發生藥物相互作用的藥物 ，然而 ，在侵入性真菌感染的患者中 ，還有可能出現目前未知的更為複雜的藥物相互作用 ，從這個角度來講 ，伏立康唑的TDM十分必要。近年來還有文獻報道 ，服用高劑量的患者可以誘導伏立康唑的自身代謝 。在動物身上給予高於臨床使用的劑量時也會出現這種情況 。另一個研究小組報道伏立康唑穀濃度下降數倍 ，具體原因卻無法解釋 。上述導致藥動學變異的種種因素 ，都提示很有必要進行伏立康唑的TDM 。
血藥濃度與臨床療效
02
多項研究表明 ，伏立康唑較差的治療效果與低血藥濃度密切相關 。Denning等早期的一項研究表明 ，在伏立康唑血藥濃度低於0.25μg/mL的侵襲性曲黴菌感染的5名患者中 ，3名患者治療失敗 ；另外2名患者 ，其中1位有穩定的效果 ，另1 位首先開始惡化，增加劑量後得到改善 。還有6名患者的血藥 濃度介於0.25μg/mL與0.5μg/mL之間 ，經研究人員評價及測定後發現其效果與血藥濃度大於0.5μg/mL的患者相當 。這些結果的局限性在於樣本量過小 。Smith等考察了 17位伏立康唑治療失敗的患者 ，並測定其血藥濃度 。這些患者大部分是由於侵襲性曲黴菌感染而接受伏立康唑的治療 。結果發現17名患者的伏立康唑的血藥濃度均低於 2.51μg/mL，研究者認為這個濃度低於臨床試驗中血藥濃度值的中位數 。值得注意的是 ，體重並不影響伏立康唑的血藥濃度 ，這與美國食品與藥物管理局（FDA）公布的關於伏立康唑的簡報聲明中的內容相符 。在11名血藥濃度低於2.0 μg/mL的患者中 ，增加給藥劑量後8名患者得到康複 。值得注意的是 ，血藥濃度大於2.05μg/mL的10名患者均治愈 ，而血藥濃度低於2.05 μg/mL的18名患者中隻有8名患者治愈 。這項研究的結果令人印象深刻 ，但不幸的是 ，大部分試圖說明血藥濃度 與臨床效果的研究都局限於樣本量較小 。目前為止 ，關於血藥濃度對伏立康唑效果影響的最重要的研究由Pascual的小組完成 。這項研究由52名患者181個血藥樣本組成 。研究者們選擇了1～5.5μg/mL之間的穀濃度作為考察的對象 。這樣的選擇是由於伏立康唑對大部分的病原微生物的MIC90在0.5～1.0μg/mL之間 ，當濃度高於5.5μg/mL時 ，容易發生毒副作用 。該研究告訴尊龍凱時 ，在調整伏立康唑給藥劑量的過程中 ，應該參考TDM的檢測結果 。這項研究還提示尊龍凱時在以後的設計伏立康唑的TDM或製訂個體化給藥方案的過程中應該注意的問題 ：首先 ，不同的給藥劑量血藥濃度之間存在很大的差異 ，這一點與前人的試驗結果相符 ；其次 ，雖然每天不同的給藥劑量對個體穀濃度沒有影響 ， 但給藥劑量大於8mg/kg的患者穀濃度明顯高於其他患者 。值得注意的是 ，研究者發現給藥劑量與穀濃度無相關性 ， 這個結果與Trifilio等的研究一致 。Pascual等發現當伏立康唑血藥濃度小於1µg/mL時 ，藥物的有效性明顯低於血藥濃度高於1µg/mL的患者 ，而且血藥濃度低於1µg/mL的患者大都是經口服給藥 。這些研究雖然還存在一些問題 ，但至少在一定程度上反映了伏立康唑在臨床中的應用現狀 。伏立康唑的處方信息提示 ，在注射給藥時應該根據體重來確定給藥劑量 。然而在口服給藥時 ，往往采用每次200mg ， 每天2次的給藥方案 。與注射給藥相比 ，口服給藥可以大幅度減少給藥劑量 ，而目前大部分患者都是采用注射給藥的方式給藥 。例如1位85kg的患者如果按4mg/kg 注射給藥 ，則需要350mg 的藥物 ；而按每次200mg ，每天2次的口服給藥方案 ，則可減少43％的藥物（相當於2.35mg/kg/次） 。需要特別注意的是 ，所有臨床中發現血藥濃度低於1µg/mL的6名患者 ，經過劑量調整後 ，血藥濃度明顯升高 。進一步分析數據可以預測，在血藥濃度大於1.0μg/mL的患者中可達到70％的有效率 。伏立康唑的血藥濃度增加2倍 ，藥物效能可增加1.8倍 。
血藥濃度與藥物不良反應
03
隨著伏立康唑濃度過高導致越來越多不良反應的報道 ，對伏立康唑進行 TDM 的呼聲越來越強烈 。伏立康唑不良反應多 、藥動學差異大及難以達到滿意的治療效果 ，使得醫師在使用時頗費腦筋 。FDA的簡報文件中指出 ，伏立康唑的峰濃度（cmax）及藥-時曲線下麵積（AUC）與肝功能指標上升密切相關 ，隨著血藥濃 度升高 ，天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶均升高 。FDA在簡報中建議當伏立康唑長時間給藥時 ，血藥濃度不應 大於5.0μg/mL 。有趣的是 ，FDA得出濃度過高可以使肝功能異常的結論 ，其數據來源於早期的一項試驗 ，該試驗的給藥劑量普遍大於現在的推薦劑量 ；注射劑量為每12h5mg/kg ， 口服劑量400mg每次 ，每天2次 ，連續給藥2周 。這項研究結果使得一些機構在根據體重的基礎上限製其劑量每次不超過 400mg 。在過去7年中 ，肝功能異常是伏立康唑最常見的不良反應 。然而 ，最近幾年 ，服用伏立康唑後出現幻覺或其他中樞神經係統反應的情況不斷增加 ， 這一點可以從報道的文獻中可以看出來 。Pascual報道 ，當血藥穀濃度大於5.5μg/mL時 ，有5名患者（占31％）出現頭昏或幻覺 ，而低於此濃度則無此不良反應發生 。另一項研究中 ，Zonioses等得出類似的結論 。研究者回顧性分析了72名患者 ，其中12名出現幻覺 。12名患者中有8名患者起始注射劑量為6mg/kg ，其中有6名患者測定了穀濃度 ，5名患者的濃度高於5.2μg/mL 。通過以上分析 ，尊龍凱時需要對服用伏立康唑的患者的精神狀態進行觀察 ，杜絕由於血藥濃度過高導致的類似現象 。
總結
綜上所述 ，在使用伏立康唑的過程中應及時對其進行藥物濃度監測 ，並結合患者具體情況進行綜合分析 ，及時調整劑量 ，實施個體化給藥 ，確保用藥安全有效 。
參考文獻
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