重症患者合並多種疾病 ，免疫功能低下 ，且接受多種有創操作 ，細菌 、真菌感染風險高 ，常需經驗性聯合使用抗菌藥物 ，以覆蓋醫院常見的革蘭陽性菌 、革蘭陰性菌和真菌 。本院常用的聯合治療方案中常選擇萬古黴素 、利奈唑胺覆蓋革蘭陽性菌 ，呱拉西林/他唑巴坦 、美羅培南覆蓋革蘭陰性菌 ，伏立康唑 、氟康唑覆蓋真菌 。本研究旨在利用液相串聯質譜技術（LC-MS/MS） ，通過內標法同時測定接受抗菌藥物聯合治療的患者血樣中的血藥濃度 ，結合抗菌藥物 TDM 靶值和 PK/ PD 靶值指導抗菌藥物劑量調整 ，進一步探究本院重症患者常用的 6 種抗菌藥物（萬古黴素、利奈唑胺 、 呱拉西林/他唑巴坦 、美羅培南 、伏立康唑 、氟康唑）的TDM 靶值和 PK/PD 靶值達標情況 ，為今後製定重症感染患者的初始抗感染治療方案提供更多臨床經驗和科學依據 。

根據研究設計選取本院2021年3月—2022年3月期間入住重症監護病房並接受血藥濃度監測的危重症患者 ，均接受萬古黴素 、利奈唑胺 、呱拉西林/他唑巴坦 、美羅培南 、伏立康唑 、氟康唑6種抗菌藥物中的 2—3 種藥物聯合治療 ，最終納入患者26例 。通過醫院信息係統（HIS）收集患者診斷 、性別 、年齡 、體重 、肌酐清除率（creatinine clearance ，Ccr） 、病原學結果等信息 。其中 ，男性19例 ，女性7例 ；平均年齡（62.00±19.18）歲 。患者的首發感染類型主要為肺炎（52%） 、其次為腹腔感染（28%），其中7例患者合並膿毒症或膿毒症休克 。患者接受的聯合治療方案見表 1 。

根據目前抗感染藥物TDM領域相關權威指南和證據 ，製定本研究納入的抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值（見表 2） 。依據非房室模型理論和經典藥動學公式計算患者的藥時曲線下麵積與最低抑菌濃度的比值（AUC_0~24/MIC）和遊離血藥濃度超過最低抑菌濃度的時間占整個給藥間隔的百分比（f%T>MIC） 。

本研究中納入的26例患者住院期間均接受病原學送檢 ，共計檢出病原菌134次 。其中 ，檢出單一病原菌患者2例 ，其他患者均檢出多種病原菌 。糞腸球菌 、肺炎克雷菌和白色假絲酵母菌分別是檢出次數最多的革蘭陽性菌 、革蘭陰性菌和真菌（2.24% 、11.94% 和 10.45%） ，而鮑曼不動杆菌和嗜麥芽窄食單胞菌是檢出最多的非發酵菌（10.45%和8.21%） 。見表3

本研究共納入26例患者的100份血漿樣本（根據病原學結果 ，每例患者采集樣本3~4 份） ，獲得萬古黴素 、利奈唑胺 、呱拉西林/他唑巴坦 、美羅培南 、伏立康唑 、氟康唑6種抗菌藥物的共計204個血藥濃度—時間數據 。萬古黴素 C minIQR 和利奈唑胺的 C min（x±s） 分別是9.76mg/L（6.78~20.09mg/L）和（11.67±6.87）mg/L 。呱拉西林/他唑巴坦 、美羅培南、伏立康唑和氟康唑的 Cmin IQR 分別是24.72mg/L 、2.12mg/L 、6.00mg/L和 18.38mg/L。

探究血藥濃度和患者Ccr 的關係發現 ，萬古黴素 、 利奈唑胺 、呱拉西林/他唑巴坦和美羅培南的血藥濃度與患者 Ccr 具有明顯相關性 ，Ccr< 60 ml/min 的患者血藥濃度高於 Ccr≥60ml/min 的患者血藥濃度（見圖 1） 。但本研究未發現伏立康唑和氟康唑的血藥濃度與患者 Ccr 的相關性 。

6種抗菌藥物的TDM靶值和PK/PD靶值達標情況見表4 ，TDM靶值和PK/PD靶值總體不達標率分別高達45.28%和55.36% 。其中 ，萬古黴素 、呱拉西林/他唑巴坦和美羅培南的TDM靶值與PK/PD靶值不達標率均在50%以上 。利奈唑胺和氟康唑的TDM靶值和PK/PD靶值超標率均在60%以上 ，且使用氟康唑的6例患者的PK/PD靶值均超標 ，超標率為100% 。6 種抗菌藥物中 ，伏立康唑靶值達標情況最好 ，其TDM靶值和PK/PD靶值達標率分別為60.00%和100.00% 。

本院臨床常用的6種抗菌藥物在重症患者中的TDM 靶值和PK/PD 靶值達標率均較低 ，抗菌藥物使用劑量普遍存在低暴露和過暴露情況 ，有必要在此類患者中開展TDM ，為精準調整給藥劑量提供參考 。在條件允許時，可利用 LC-MS/ MS 法同時測定 2—3 種抗菌藥物血藥濃度 ，以最少的采血點獲取最多的血藥濃度—時間數據 ，同步計算PK/PD靶值協助精準給藥 。