目前全球範圍內對兒童伏立康唑治療侵襲性真菌感染的給藥方案尚無一致意見 。2006年伏立康唑注冊說明書中的兒童靜脈給藥方案與成人一致 ( 維持量每12小時1次 ，每次4mg·kg^－1 ) ^［2］ 。2008年美國真菌病診治指南指出: 為使兒童獲得與成年 人靜脈維持劑量的暴露量相當 ，兒童患者中的靜脈維持劑量應當為7mg·kg^－1每日2次^［3］ 。2009年我國《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》中推薦的方案為: 7mg·kg^－1每12小時1次靜脈滴注或第1天6mg·kg^－1每12小時1次 ，隨後4mg·kg^－1每12小時1次靜脈滴注; 口服劑量: 體質量＜40 kg ，100 mg每12小時 1次; 體質量≥40 kg ，200mg每12小時1次^［4］ 。比較可發現 ，國內指南並未嚴格區分成人與兒童給藥方案的不同 。相關研究表明 ，在給予相同劑量伏立康唑後 ，體內血藥濃度具有較大的個體變異 ，這給臨床帶來了挑戰^［5］ 。據國外文獻報道 ，伏立康唑的安全濃度範圍是1～5.5 μg·mL^－1  ，當血藥濃度低於1μg·mL^－1可能引起治療失效 ，當濃度高於5.5μg·mL^－1 可能引起神經毒性和肝功能損傷^［6-7］。

所有患兒接受伏立康唑靜脈滴注和(或)口服進行的序貫療法治療 。首次給藥第一個24 h給予負荷劑量 ，每12小時給藥1次 ，每次6mg·kg^－1 靜滴 。隨後給予維持劑量 ，每12小時給藥1次 ，每次4mg· kg^－1 靜滴 。由於口服片劑的生物利用度很高 ( 96% )  ，在有臨床指針時予伏立康唑口服給藥序貫治療 ，每12小時給藥 1次 ，每次4mg·kg^－1 口服 。並根據TDM結果和臨床療效調整後續給藥劑量 。患兒連續給藥至少3d達穩態後 ，在下一次給藥前采集靜脈血 ，離心取上層血漿 ，進行藥物濃度檢測 。每名患兒至少采集一次血樣測定藥物濃度 。依據國外文獻報道 ，伏立康唑目標濃度範圍設定為 1～5.5μg·mL^－1  。

伏立康唑給藥2～6周後符合以下條件患兒為治療有效:

(1) 臨床症狀及體征明顯減輕或消失(包括體溫 、肺部囉音和痰量) ;

(2) 影像學病灶明顯吸收或消失;

(3) 真菌培養陽性轉陰性 。

自76 名患兒共采集伏立康唑穀濃度檢測血樣 99 例 ，其中 92 例在靜脈給藥後采集 ，7例在口服給藥後采集 。靜脈給藥劑量中位值為5.85mg·kg^－1·dose^－1 (4.15～8.82mg· kg^－1·dose^－1 )  ，口服給藥劑量中位值為5.38mg·kg^－1·dose^－1 (3.60～8.12 mg·kg^－1 ·dose^－1 ) (P=0.87)  。測定伏立康唑濃度中位值為0.784 μg· mL^－1 ( 0.025～9.910 μg·mL^－1)  ，其中44例 ( 44.4% ) 達到目標濃度範圍(1～5.5 μg·mL^－1)  ，53例(53.5% ) 濃度＜1μg·mL^－1 ，2例(2.02%) 濃度＞5.5 μg·mL^－1  ，見圖 1 。個體間和個體內血藥濃度變異係數分別為97.0% 和69.6%  。給藥劑量與血藥濃度之間缺乏相關性(r= 0.252 ，P=0.315)  。

患兒平均年齡( 2.45 ± 3.22) 歲 ，分布2個 月～14 歲 ，6歲以下64 例 ( 84.2% )  ，6 歲～14 歲12 例( 15.8% )  。年齡＜6 歲的患兒與年齡 ＞6 歲的患者相比 ，穀濃度要達到設定範圍( 1～5.5 μg·mL^－1 ) 需要給予更高劑量的伏立康唑( 6.1 mg·kg ^{－ 1} /次 vs.4.55 mg·kg^－1 /次 ，P＜0.05)  ，見圖 2 。

分析 41 例確診( 20例) 和臨床診斷( 21 例) 侵襲性真菌感染患兒的血藥濃度( 共 60 份血樣) 與臨床療效相關性 ，32 例患兒( 43 份血樣) 臨床治療有效 ，9 例患兒( 17 份血樣)

治療失敗 。治療成功的患兒中 ，穀濃度＜ 1 μg· mL^－1 的血樣20 份( 46．5% )  ，穀濃度≥1 μg·mL^－1 的血樣 23 份( 53． 5% ) ; 治療失敗的患兒中 ，穀濃度＜1μg·mL^－1的血樣 10 份( 58． 8% )  ，穀濃度≥1 μg· mL^－1的血樣7 份( 41． 2% )  。可見穀濃度 ＜ 1 μg· mL^－1的樣本中治療失敗率高於成功率( 58．8% VS 46．5% )  ，但差異無統計學意義( P = 0.390)  ，見表1 。5 名患兒治療過程中監測穀濃度＜1μg·mL^－1 且療效不佳 ，通過提高給藥劑量使穀濃度達 1 μg· mL^－1 以上 ，最終治療有效 。

 2 例穀濃度≥5.5 μg·mL^－1 的患兒均出現肝功能異常 ，而低於此濃度則無此不良反應發生; 1例患兒出現皮疹 。上述不良反應於患兒停藥後逐漸好轉 。

討論 ：

據國外文獻報道 ，伏立康唑推薦的目標治療濃度範圍是 1～5.5 μg·mL ^－1  。選擇1mg·L^－1作為低限是考慮了以下因素: (1) 念珠菌屬的 MCI ，(2) 伏立康唑對念珠菌屬 MCI 的拐點 ，(3) 對曲黴屬MCI 的拐點 。從以往的研究看 ，穀濃度≤1 μg·mL^－1的 患者療效不佳的比率更高 。而當穀濃度超過5.5 mg ·L^－1 ，患者可能出現神經係統毒性反應 、視覺障礙 、肝功能異常^［6-7］ 。本研究中測定伏立康唑濃度的中位值為0.784 μg·mL^－1 ( 0.025～9．910 μg·mL^－1 )  ，其中僅 44 例( 44.4% ) 達到目標濃度範圍( 1～5.5μg·mL^－1 )  ，53 例( 53.5% ) 濃度 ＜ 1 μg·mL^－1  。提示在目前常規給藥方案下 ，部分患兒難以達到目標治療濃度 。2 例( 2.02% ) 穀濃度≥5. 5 μg·mL^－1 的患兒均出現肝功能異常 ，而低於此濃度則無此不良反應發生 ，說明高血漿濃度的伏立康唑可引起肝髒毒性 。而在穀濃度達到設定範圍( 1～5.5 μg·mL^－1 )的患兒中 ，年齡＜ 6 歲的患兒與年齡＞6 歲的患者相比 ，伏立康唑的給藥劑量更高( 6.1 mg·kg^－1 /次VS 4.55 mg·kg^－1 /次 ，P＜0.05)  。說明低齡兒童較年長兒具有更高的藥物清除能力和更大的分布容積 ，因此為達到治療濃度需要給予更高劑量的伏立康唑^［8］ 。

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