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可能存在劑量依賴性的錐體外係症狀和高催乳素血症 、頭暈 、失眠 、焦慮 、惡心 、便秘等不良反應 。利培酮不良反應的發生 ，與患者的合並用藥 、過敏史 、用藥時間 、用藥量 、年齡等有關 ，且其用藥劑量越大 ，用藥時間越長 ，藥物蓄積的幾率越高 。

錐體外係反應（EPS）是利培酮常見的一種不良反應 ，不僅影響療效 ，降低患者的生活質量和服藥依從性，而且影響對病情的判斷 ，甚至危及生命 。錐體外係反應隨著用藥劑量及用藥時長的增加 ，風險發生的可能性增高 。患者出現EPS症狀後 ，應采取減量 、對症治療 、停用利培酮 、密切觀察或換用其他精神病藥物等措施處理 ，一般轉歸良好 ，沒有嚴重不良後果 。

利培酮主要經細胞色素P450家族2D6(CYP2D6)代謝 ，少數由CYP3A4代謝 。9-羥基利培酮是其主要的代謝產物 。CYP2D6基因具有100多種等位基因變異 ，我國人群的CYP2D6基因以CYP2D6*10為主 ，出現頻率＞50% 。CYP2D6*10基因多態性可不同程度影響CYP2D6酶的活性 ，利培酮穩態血濃度與CYP2D6變異的等位基因數量相關 。研究表明 ，攜帶2個CYP2D6*10可以明顯降低利培酮在患者體內的代謝速率 ，提高其血藥濃度水平 。

多種藥物會影響利培酮的血藥濃度 ，如 ，吩噻嗪類抗精神病藥 、三環類抗抑鬱藥及一些β受體拮抗藥可以抑製利培酮代謝 ，導致其血藥濃度增加 ；卡馬西平等肝誘導劑,能降低利培酮活性成分的血漿濃度,加快抗精神病藥的代謝,影響其治療效果,所以不建議臨床上聯合用藥 。